Ниволумаб — противоопухолевый препарат из группы ингибиторов контрольных точек и фактический стимулятор иммунитета. Опдиво — это торговое название, присвоенное компанией-производителем моноклональному человеческому антителу ниволумаб. Антитело представляет собой чистейший и абсолютно однородный по свойствам белок.
Принцип действия Ниволумаба на опухоль диаметрально отличается от всех прочих иммунологических противоопухолевых препаратов. Доставшиеся нам из прошлого века и до настоящего времени используемые в онкологии цитокины — интерферон-альфа и интерлейкин-2 — синтезированные человеком продукты жизнедеятельности лимфоцитов, доставляемые в организм уже в готовом виде. Ниволумаб также радикально отличается от механизма действия цитостатиков, суть которых уничтожить опухолевую клетку (цитотоксический эффект) или остановить ее пролиферативную активность (цитостатический эффект). В конечном итоге Опдиво вынуждает лимфоциты вырабатывать цитокины, но не прямым способом, а помогая лимфоциту выйти из оцепенения, в которое его ввергает злокачественный процесс. Ниволумаб блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). PD-1-рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2.
Выражаясь простыми словами, взаимодействие ниволумаба с лимфоцитом осуществляет через специальный рецептор на поверхностной мембране. Занятый им рецептор не может связаться с продуцируемыми опухолевыми клетками и их окружением — лигандами. Лиганды специально синтезируются для обмана лимфоцита, чтобы он не замечал развитие злокачественного процесса. Связывание лигандов со специальным рецептором PD-1 на поверхности лимфоцита приводит к нарушению его работы и воспроизводства. В результате получается, что опухолевые клетки не замечаются «больным» лимфоцитом и могут спокойно воспроизводить себе подобных. С помощью ниволумаба лимфоцит «прозревает» и вырабатывает смертельные для раковой клетки цитокины. Если интерферон и интерлейкин вводятся в огромных дозах, то активированный опдиво лимфоцит вырабатывает их без превышения своих функциональных возможностей. О существовании рецептора можно узнать по присутствию специфического белка PD-1, который имеется у 10–15% больных.
Ниволумаб при раке доказал свою эффективность в многочисленных клинических исследованиях по всему миру и сегодня зарегистрирован в России для лечения девяти нозологий:
-1-я линия терапии почечно-клеточного рака;
-2-я линия терапии почечно-клеточного рака;
-Метастатическая меланома;
-Адъювантная терапия меланомы;
-Опухоли головы и шеи;
-Мелкоклеточный рак легкого;
-Немелкоклеточный рак легкого;
-Рак желудка или пищеводно-желудочного перехода;
-Рак мочевого пузыря;
-Гепатоцеллюлярный рак;
-Колоректальный рак;
-Лимфома Ходжкина.
Одним из преимуществ иммунотерапии является то, что при показаниях, ее можно использовать у ослабленных, возрастных пациентов, с выраженной сопутствующей патологией ввиду меньшей токсичности и более легкой переносимостью. То есть иммунотерапия дает новые возможности пациентам, которым химиотерапия противопоказана по состоянию здоровья. Еще одним достоинством иммунотерапии является длительность ответа на лечение. Если по результатам контрольных обследований на иммунотерапии возникает регресс опухоли, то зачастую этот ответ может быть очень длительным.
Препарат вводится в виде внутривенной инфузии в течение 30 или 60 минут согласно инструкции. Терапия ниволумабом должна продолжаться до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. В адъювантном (послеоперационном) режиме при терапии пациентов с меланомой лечение ниволумабом проводится до развития рецидива заболевания или непереносимой токсичности, максимально — до 1 года. Возможность назначать препарат одним из трех одобренных способов введения позволяет врачу подобрать оптимальный режим для каждого конкретного пациента: 3 мг/кг каждые 2 недели в течение 60 или 30 минут; 240 мг каждые 2 недели в течение 60 или 30 минут; 480 мг каждые 4 недели в течение 60 или 30 минут. Отличие иммунотерапии от химиотерапии заключается в отсутствии специальной пре- и постмедикации. Пациент не нуждается в антиэметогенной терапии, глюкокортикостероидах, антигистаминных, гастропротективных препаратах. Не требуется принимать их для профилактики и между курсами иммунотерапии.
Вторая сторона медали современной иммунотерапии – это побочные эффекты, осложнения, а также иммуноопосредованные нежелательные явления.
Токсичность на фоне иммунотерапии имеет другой профиль, нежели стандартная химиотерапия. Побочные действия ниволумаба связаны с аутоиммунными реакциями на фоне «гиперактивного» иммунитета. Они обусловлены избыточной активацией иммунной системы с аутоиммунным поражением нормальных тканей различных органов и систем.
Осложнения на терапии ниволумабом могут появиться уже в течение 1 недели или только через 54 недели от начала терапии, симптомы могут усиливаться в любой момент времени и приводить к фатальным последствиям.
Наиболее частыми побочными эффектами ниволумаба по результатам клинических исследований являются утомляемость (34%), сыпь (19%), зуд (14%), диарея (13%), тошнота (13%) и снижение аппетита (10%), а также – повышение температуры или озноб с лихорадочным состоянием. В большинстве случаев побочные реакции выражаются от легкой до средней степени тяжести. Все побочные реакции, включая тяжелые, купируются или при помощи симптоматической терапии, или путем отмены иммунотерапии.
Для того, чтобы устранить побочные эффекты иммунотерапии, необходимо не только знать весь анамнез и сопутствующие заболевания конкретного пациента, но и понимать природу и механизм иммуноопосредованной токсичности.
Крайне важно, чтобы лечение ниволумабом осуществлял онколог, который не только имеет опыт проведения иммунотерапии, но и умеет распознавать ее нежелательные явления на ранней стадии. Своевременное выявление осложнений позволит не только их купировать, но и не прерывать противоопухолевое лечение. Например, когда мы проводим иммунотерапию в клинике, мы осуществляем тщательный мониторинг показателей систем организма, строго по графикам. Также мы информируем и обучаем пациентов, как оперативно выявить и вовремя среагировать на нежелательные явления, так как своевременная диагностика и надлежащая медикаментозная терапия может улучшить результаты и при этом не окажет негативного влияния на активность иммунного препарата.